世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）官方數(shù)據(jù)顯示，2020 年全球新發(fā)癌癥病例達(dá)到1929 萬例，死亡病例高達(dá)996萬例，兩項(xiàng)數(shù)據(jù)均較2019年進(jìn)一步增長。隨著全球癌癥發(fā)病率和死亡率的不斷上升，尋求更多有效治療癌癥的新技術(shù)及新方法變得越來越迫切。

除了手術(shù)、放療和化療等傳統(tǒng)治療手段之外，不斷創(chuàng)新的免疫療法也逐漸成為全球癌癥治療領(lǐng)域一個(gè)重要的發(fā)展方向，近年更在細(xì)分領(lǐng)域涌現(xiàn)出越來越多新興療法，促使腫瘤免疫治療行業(yè)愈加發(fā)展壯大。

今天我們就來盤點(diǎn)一下當(dāng)前全球最具突破性的癌癥免疫療法，看看有哪些生命科學(xué)新技術(shù)正在為全球千萬癌癥患者帶來希望與曙光。

CAR-T/TCR-T細(xì)胞療法

CAR-T英文全稱是ChimericAntigen Receptor T-Cell，中文叫嵌合抗原受體T細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞免疫療法是醫(yī)學(xué)界近年新興的一種治療腫瘤和癌癥的方法。它先從病人身上提取出免疫T細(xì)胞，然后利用基因工程技術(shù)，在體外寫入能讓T細(xì)胞識別特定腫瘤細(xì)胞并殺死腫瘤細(xì)胞的基因片段，這種CAR-T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室中大量培養(yǎng)，之后再把擴(kuò)增后的這種"加強(qiáng)型" 免疫T細(xì)胞回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)進(jìn)行治療。

自Rosenberg于1986年首次提出基因工程改造T細(xì)胞技術(shù)以來，CAR-T療法已經(jīng)走過了35年，以CAR-T細(xì)胞療法為代表的基因治療被FDA評為“突破性療法”，并加速成為臨床上的現(xiàn)實(shí)。2017年，全球首款CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品CTL-019（后取商品名為Kymriah）正式通過FDA批準(zhǔn)上市，用于治療難治或至少接受二線方案治療后復(fù)發(fā)的B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病。

國內(nèi)眾多生物技術(shù)公司如復(fù)興凱特、藥明巨諾、科濟(jì)藥業(yè)、傳奇生物以及永泰生物等也紛紛入局搶占CAR-T細(xì)胞療法的競爭賽道。今年6月復(fù)星凱特的CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽正式在國內(nèi)上市，8月9日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）最新公示信息顯示，由復(fù)星凱特申報(bào)的阿基侖賽注射液被納入突破性治療藥物程序，擬用于治療接受過二線或以上系統(tǒng)治療后復(fù)發(fā)或難治性惰性非霍奇金淋巴瘤，標(biāo)志著國內(nèi)CAR-T細(xì)胞行業(yè)的發(fā)展又向前邁出了重要的一步。

TCR-T細(xì)胞和CAR-T 細(xì)胞都屬于經(jīng)基因工程技術(shù)改造的T細(xì)胞。TCR-T細(xì)胞可識別細(xì)胞膜表面或細(xì)胞內(nèi)來源的腫瘤特異性抗原，其中靶向NY-ESO-1的TCR-T細(xì)胞在國內(nèi)外治療難治復(fù)發(fā)性黑色素瘤、滑膜肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤和肺癌等臨床試驗(yàn)研究中，已經(jīng)展示了良好的安全性和有效性，是目前最有可能在實(shí)體瘤治療中取得突破的T細(xì)胞免疫療法。

近期TCR-T細(xì)胞療法亦持續(xù)升溫，前景獲市場看好。公開信息顯示，8月3日，德國T-knife Therapeutics公司宣布完成1.1億美元的B輪融資，推將進(jìn)其TCR-T療法管線進(jìn)入臨床，并擴(kuò)充科學(xué)團(tuán)隊(duì)，提高產(chǎn)能。

溶瘤病毒療法

溶瘤病毒是一種天然的或經(jīng)過基因工程改造的，能夠選擇性地在腫瘤組織內(nèi)復(fù)制，進(jìn)而感染殺傷腫瘤細(xì)胞或?qū)е履[瘤細(xì)胞裂解，但對正常組織無殺傷作用的病毒。正是由于能夠特異性地在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制并造成腫瘤細(xì)胞裂解而不影響正常細(xì)胞，溶瘤病毒療法正受到越來越多癌癥患者和來自行業(yè)市場的關(guān)注。

2004年首個(gè)溶瘤病毒產(chǎn)品Rigvir（ECHO-7病毒）在拉脫維亞獲批，用于治療黑色素瘤等多種癌癥；次年中國首個(gè)溶瘤病毒藥物安柯瑞（重組人5型腺病毒）也獲批上市，用于治療原發(fā)灶、臨床晚期、復(fù)發(fā)的頭頸部腫瘤，對治療晚期鼻咽癌、膀胱癌等都表現(xiàn)出非常好的療效；至2015年，美國FDA首次批準(zhǔn)安進(jìn)的溶瘤病毒藥物T-Vec（單純皰疹病毒）上市，用于治療晚期黑色素瘤，至此溶瘤病毒療法的發(fā)展在全球漸趨成熟。

今年6月，第一三共株式會(huì)社宣布其溶瘤病毒產(chǎn)品Delytact（teserpaturev/G47∆）在日本被日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）批準(zhǔn)用于治療惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤，這是全球批準(zhǔn)的第四款溶瘤病毒產(chǎn)品。同時(shí)，阿斯利康、強(qiáng)生、阿諾醫(yī)藥等各大藥廠開始扎堆布局溶瘤病毒，紛紛通過增加相應(yīng)的部門或并購其他中小型制藥公司進(jìn)軍溶瘤病毒賽道。

國內(nèi)企業(yè)方面，恒瑞醫(yī)藥、康弘生物、樂普醫(yī)療等均在該領(lǐng)域有所布局，有些產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)度已非?？壳?。而當(dāng)前專注于溶瘤病毒療法研究的亦諾微醫(yī)藥，現(xiàn)正致力于研發(fā)新一代基因改造的皰疹溶瘤病毒以用于治療癌癥，且在近日接連宣布其兩款溶瘤病毒產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)申請分別獲批，國內(nèi)外溶瘤病毒療法賽道的競爭已是如火如荼，熱鬧非常。

溶瘤細(xì)菌療法

溶瘤細(xì)菌和溶瘤病毒一樣，都是腫瘤免疫治療領(lǐng)域溶瘤載體范疇內(nèi)的非常新興的療法，其原理是將細(xì)菌通過基因編程技術(shù)改造為減毒的“益菌”，并且可作為載體攜帶藥物靶向腫瘤，在腫瘤內(nèi)部釋放藥物殺死腫瘤，發(fā)揮其“溶瘤”的效應(yīng)。

利用細(xì)菌對抗腫瘤治療癌癥的想法及實(shí)驗(yàn)研究由來已久，但是真正進(jìn)入臨床研究階段及已上市的藥物還非常少，目前唯一上市的藥物是治療性卡介苗，主要用于膀胱癌術(shù)后灌注。2014年強(qiáng)生與生物科技公司Aduro合作的李斯特菌載體項(xiàng)目——CRS-207與GVAX藥物聯(lián)合使用以治療胰腺癌的臨床方案獲得了美國FDA的突破性療法的認(rèn)定，但后續(xù)由于實(shí)驗(yàn)結(jié)果不盡如人意，Aduro最終放棄了對CRS-207項(xiàng)目的推進(jìn)計(jì)劃。

直到港藥溶瘤生物科技有限公司（國內(nèi)一家專注于腫瘤免疫治療領(lǐng)域創(chuàng)新藥物研發(fā)的生物科技公司）成功研發(fā)出世界上第一個(gè)溶瘤細(xì)菌載體，才標(biāo)志著溶瘤細(xì)菌療法取得了又一關(guān)鍵性的進(jìn)展。

資料顯示，港藥溶瘤生物科技有限公司的研發(fā)團(tuán)隊(duì)經(jīng)歷了前后逾10年的研發(fā)周期，在合成生物學(xué)基礎(chǔ)上，發(fā)明了一種經(jīng)基因編程改造的沙門氏菌，并將其命名為YB1；這個(gè)溶瘤細(xì)菌YB1可作為載體攜帶遞呈包括抗體，mRNA，蛋白藥物等在內(nèi)的治療性藥物，靶向腫瘤，并在內(nèi)部釋放藥物攻擊腫瘤造成腫瘤的溶解。

據(jù)悉港藥溶瘤生物制藥目前已經(jīng)完成了其溶瘤細(xì)菌產(chǎn)品YB1的寵物原發(fā)癌癥治療臨床實(shí)驗(yàn)，并已開始推動(dòng)其溶瘤細(xì)菌免疫療法的人類臨床試驗(yàn)研究，同時(shí)就YB1的應(yīng)用布局了多個(gè)產(chǎn)品管線，至于何時(shí)有成熟產(chǎn)品能夠上市真正造福更多癌癥患者則仍是未知數(shù)。

從全球來看，眾多國際醫(yī)藥巨頭也開始涌入溶瘤細(xì)菌這個(gè)超級新興的賽道，包括羅氏、默沙東、輝瑞、百時(shí)美施貴寶等大藥廠均已布局溶瘤細(xì)菌相關(guān)產(chǎn)品管線，未來這一細(xì)分領(lǐng)域勢必上演更加精彩的比拼。

小結(jié)

盡管人類至今仍未完全攻克癌癥，但隨著生命科學(xué)的發(fā)展以及醫(yī)學(xué)新技術(shù)的不斷進(jìn)步，越來越多新興癌癥治療技術(shù)的出現(xiàn)已然讓廣大癌癥患者看到了希望與曙光，我們期待這些創(chuàng)新療法早日取得更加突破性的進(jìn)展，讓更多患者真正受惠。

CAR-T/TCR-T細(xì)胞療法、溶瘤病毒、溶瘤細(xì)菌等已在各自的賽場全力奔跑，腫瘤免疫治療方興未艾，下一個(gè)“希望之星”何時(shí)升起？我們拭目以待！